近紅外(wai)技術(shu)在(zai)制藥行(xing)業的(de)應用(yong)

近紅外(wai)技術(shu)在(zai)制藥行(xing)業的(de)應用(yong)

吳(wu)嚴巍(wei)¹ 周學秋(qiu)¹ 劉旭¹ 汪(wang)鑫(xin)²

1.布魯(lu)克光譜(pu)儀器公(gong)司(si), 北(bei)京，100081 2.北(bei)京理(li)工(gong)大學，北(bei)京，100081

 摘(zhai)要(yao)

近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)是(shi)壹種快速(su)、無(wu)損的(de)分析技術(shu)，它(ta)能(neng)夠(gou)提供(gong)樣品的(de)化(hua)學和物(wu)理(li)信(xin)息。近紅外(wai)技術(shu)與(yu)多(duo)元數據分析結(jie)合(he)起來為定性(xing)和定量(liang)分析開創(chuang)了很(hen)多(duo)新的(de)前(qian)景。本文(wen)主(zhu)要闡述了基(ji)本的(de)近紅外(wai)原(yuan)理(li)及近紅外(wai)技術(shu)在(zai)制藥行(xing)業的(de)應用(yong)，包(bao)括(kuo)該技術(shu)在(zai)制藥行(xing)業的(de)規章規程(cheng)、原(yuan)料鑒(jian)定、各(ge)種劑型的(de)無(wu)損分析和(he)過程(cheng)監(jian)控(kong)與(yu)控(kong)制。

[關鍵(jian)詞]：近紅外(wai)；藥(yao)學；應用(yong)；過程(cheng)分析技術(shu)

Applications of Near-Infrared Spectroscopy in Pharmaceutical Analysis

Wu Yanwei¹  Zhou Xueqiu¹  Liu Xu¹  Wang Xin²

1. Bruker Optics, Beijng 100081; 2.Beijing Institute of Technology, Beijing 100081

Abstract

Near-infrared (NIR) spectroscopy is fast and nondestructive analytical techniques that provide chemical and physical information of virtually any matrix. In combination with multivariate data analysis these two methods open many interesting perspectives for both qualitative and quantitative analysis. This review focused on recent pharmaceutical NIR applications and coves basic principles of NIR techniques including regulatory issues, raw material identification and qualification, direct analysis of intact solid dosage forms, and process monitoring and process control.

[keywords]: Near-infrared；pharmaceutical；application； Process analytical technologies

1.簡介

近紅外(wai)光(guang)譜(pu)技術(shu)是(shi)壹(yi)種(zhong)快速(su)、無(wu)損的(de)分析技術(shu)。它(ta)是介於可(ke)見區(qu)與(yu)中(zhong)紅外(wai)區(qu)的(de)電磁(ci)波(bo)，*早於1800年(nian)被天(tian)文學(xue)家(jia)Herschel所(suo)發(fa)現(xian)。雖然(ran)在(zai)20世(shi)紀(ji)20年代(dai)已經開展(zhan)了近紅外(wai)區(qu)研究，但是直到60年(nian)代(dai)這(zhe)項(xiang)技術(shu)才(cai)開始應用(yong)起來(lai)。在50年代(dai)來(lai)自(zi)美(mei)國(guo)農業部(bu)的(de)Norris認(ren)識到了這(zhe)項(xiang)技術(shu)的(de)潛在價(jia)值(zhi)，並逐(zhu)步將“現(xian)代(dai)近紅外(wai)技術(shu)”推(tui)廣(guang)到工(gong)業應用(yong)中(zhong)。

*近十幾年(nian)，在(zai)制藥行(xing)業中(zhong)近紅外(wai)分析在(zai)原(yuan)料鑒(jian)定，產(chan)品品(pin)質(zhi)控(kong)制和過(guo)程(cheng)監(jian)測(ce)已經得(de)到了廣(guang)泛(fan)的(de)接受，這(zhe)主(zhu)要得(de)益於近紅外(wai)分析技術(shu)與(yu)其他技術(shu)相(xiang)比有許多(duo)****的(de)優(you)點。例(li)如，樣(yang)品(pin)幾(ji)乎不(bu)需(xu)要(yao)預處(chu)理(li)；光(guang)纖的(de)廣(guang)泛(fan)使(shi)用使得(de)遠程(cheng)分析樣(yang)品得(de)以(yi)實(shi)現(xian)；還(hai)有壹(yi)張(zhang)簡單的(de)光(guang)譜(pu)圖可(ke)以(yi)得(de)到多(duo)種(zhong)化(hua)學(xue)和(he)物(wu)理(li)參(can)數，等(deng)等。本文(wen)將主(zhu)要介紹(shao)近紅外(wai)分析技術(shu)在(zai)制藥工(gong)業的(de)各(ge)種實(shi)際(ji)應用(yong)。

2.近紅外(wai)光(guang)譜(pu)的(de)基(ji)本原(yuan)理(li)

近紅外(wai)區(qu)域(yu)按美(mei)國材(cai)料與(yu)試驗(yan)學會(hui)（American Society for Testing and Materials, ASTM）定義(yi)是指(zhi)在780～2526nm範(fan)圍(wei)內(nei)的(de)電磁(ci)波(bo)。該譜(pu)區(qu)的(de)吸收譜(pu)帶(dai)都是(shi)中(zhong)紅外(wai)基(ji)頻吸收的(de)倍(bei)頻(pin)與(yu)合頻吸收，在(zai)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)區(qu)產生吸收的(de)官能(neng)團主(zhu)要是含氫基(ji)團，包(bao)括(kuo)C-H、O-H、S-H和N-H等。近紅外(wai)光(guang)譜(pu)的(de)吸收譜(pu)帶(dai)比相應基(ji)頻振(zhen)動的(de)中(zhong)紅外(wai)譜(pu)帶(dai)要弱(ruo)10-100倍(bei)，譜(pu)區(qu)相對比較寬(kuan)，互(hu)相重(zhong)疊(die)。然(ran)後，較低的(de)吸收系(xi)數(shu)使得(de)近紅外(wai)譜(pu)區(qu)對樣品(pin)有(you)更(geng)深的(de)穿(chuan)透深度(du)。這(zhe)個特點(dian)實(shi)際(ji)上是壹個該分析技術(shu)的(de)壹(yi)個優勢，因為這(zhe)樣可(ke)以(yi)直接分析吸收較(jiao)強(qiang)甚(shen)至發(fa)生高(gao)散(san)射的(de)樣(yang)品，例(li)如對(dui)混濁液體(ti)和固體(ti)樣品無(wu)需(xu)任(ren)何(he)前處(chu)理(li)進(jin)行(xing)透射和(he)反(fan)射方(fang)式(shi)的(de)直接采樣(yang)。

壹張(zhang)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)圖包(bao)含(han)了樣(yang)品(pin)所(suo)有(you)的(de)化(hua)學和物(wu)理(li)信(xin)息，吸收峰較寬(kuan)，各(ge)個譜(pu)區(qu)嚴重(zhong)重(zhong)疊(die)，幾(ji)乎(hu)無法(fa)定義(yi)具體(ti)吸收帶(dai)。它(ta)本身(shen)就(jiu)是壹個多(duo)變(bian)量(liang)的(de)分析信(xin)息，不(bu)具選(xuan)擇(ze)性(xing)。在(zai)使(shi)用近紅外(wai)分析方(fang)法(fa)對(dui)相關被分析物(wu)進(jin)行(xing)定性(xing)和定量(liang)分析時(shi)，需(xu)要(yao)借(jie)助(zhu)化(hua)學(xue)計(ji)量(liang)學(xue)方(fang)法(fa)來(lai)“提取(qu)”相關的(de)信(xin)息，同時(shi)減少不(bu)相關的(de)信(xin)息，即幹(gan)擾(rao)參(can)數。目(mu)前分析近紅外(wai)譜(pu)圖的(de)方(fang)法(fa)有(you)很多(duo)種(zhong)，例(li)如多(duo)元回(hui)歸(gui)、主(zhu)成分回(hui)歸(gui)、偏(pian)*小二(er)乘、人工神經網(wang)絡等(deng)等。[1,2,3,4]

3.在(zai)制藥行(xing)業的(de)法(fa)定規章

近紅外(wai)光(guang)譜(pu)技術(shu)跟(gen)其他分析技術(shu)相(xiang)比有很多(duo)優(you)勢(shi)，因此在(zai)**分析中(zhong)有很大的(de)前(qian)景。無論是在(zai)學術(shu)上(shang)還(hai)是在(zai)工(gong)業應用(yong)上，關(guan)於近紅外(wai)技術(shu)已經有(you)大量的(de)研(yan)究論文發(fa)表(biao)。然(ran)而(er)，在(zai)極度(du)規範的(de)制藥領(ling)域(yu)中(zhong)，每項(xiang)技術(shu)都是(shi)在權(quan)威(wei)認(ren)證機(ji)構(gou)的(de)認(ren)可(ke)下，僅(jin)僅(jin)從(cong)事(shi)壹(yi)些簡單的(de)常(chang)規分析。實(shi)際(ji)上，大部(bu)分藥典已經收(shou)載了近紅外(wai)技術(shu)。歐(ou)洲(zhou)和(he)美(mei)國藥典各(ge)自都包(bao)含(han)了關(guan)於近紅外(wai)技術(shu)章節。這(zhe)些部(bu)分的(de)內(nei)容主(zhu)要是關於儀器性能(neng)指(zhi)標(biao)的(de)要(yao)求，包(bao)括(kuo)波長(chang)範圍、重(zhong)現(xian)性(xing)，吸光度(du)線性、信(xin)噪比等。而關(guan)於建(jian)立和(he)驗(yan)證應用(yong)方法(fa)的(de)指(zhi)導說明非(fei)常(chang)有限。[5,6]

cGMP指導方針中(zhong)的(de)21 CFR part 2 11對(dui)儀器資質(zhi)驗(yan)證過(guo)程(cheng)的(de)法(fa)定要(yao)求有(you)詳(xiang)細描述，分別是(shi)設計(ji)驗(yan)證（design qualification, DQ）、安(an)裝(zhuang)驗(yan)證（installation qualification, IQ）、操(cao)作驗(yan)證（operational qualification, OQ）、性(xing)能(neng)驗(yan)證（performance qualification, PQ）。為了實(shi)際(ji)實(shi)現(xian)這(zhe)些要(yao)求(qiu)，ASTM提供(gong)了對(dui)關(guan)於建(jian)立NIR光(guang)譜(pu)儀器性能(neng)測(ce)試方(fang)法(fa)的(de)明(ming)確說明，包(bao)括(kuo)合適(shi)的(de)標(biao)準物(wu)質(zhi)和多(duo)變(bian)量(liang)校(xiao)正(zheng)方(fang)法(fa)。英(ying)國**化學會(hui)分析方(fang)法(fa)委員(yuan)會(hui)在壹(yi)篇專門(men)的(de)報(bao)告中(zhong)也提供(gong)了評價(jia)NIR光(guang)譜(pu)儀器的(de)指(zhi)導方針。[7]

很多(duo)制藥企(qi)業已經成(cheng)功的(de)將近紅外(wai)方(fang)法(fa)作(zuo)為他們(men)的(de)原(yuan)料鑒(jian)定分析的(de)常(chang)規方法(fa)，這(zhe)主(zhu)要是基(ji)於大部(bu)分藥典允許藥廠(chang)可(ke)以(yi)使(shi)用不(bu)同於藥(yao)典的(de)方(fang)法(fa)，只(zhi)要這(zhe)些方(fang)法(fa)能(neng)夠(gou)滿(man)足(zu)必須(xu)的(de)驗(yan)證參(can)數，例(li)如專壹(yi)性(xing)、線性、範(fan)圍、準確度、精密度、重(zhong)現(xian)性(xing)、檢(jian)出限等等(deng)。這(zhe)些內(nei)容(rong)在USP第1225章節和ICH指(zhi)導規範Q2A和Q2B中(zhong)有詳(xiang)細說明。但是目(mu)前(qian)的(de)情況是，只(zhi)有(you)很少的(de)NIR定量(liang)分析方(fang)法(fa)獲得(de)了規章認(ren)可(ke)。這(zhe)主(zhu)要是因為“非(fei)分離”多(duo)變(bian)量(liang)的(de)近紅外(wai)方(fang)法(fa)，與(yu)傳統(tong)的(de)分離檢(jian)測(ce)單變(bian)量(liang)的(de)色(se)譜(pu)分析方(fang)法(fa)有(you)很大的(de)不(bu)同。Moffat[8]等人針對(dui)這(zhe)些方(fang)面(mian)做了比較深入(ru)的(de)討(tao)論，並在(zai)2000年發(fa)表(biao)了壹(yi)篇(pian)非(fei)常(chang)優良(liang)的(de)論文。作(zuo)者(zhe)以(yi)近紅外(wai)方(fang)法(fa)分析撲(pu)熱息(xi)痛片劑為例(li)，談到了如何(he)使(shi)NIR方(fang)法(fa)能(neng)夠(gou)*好地(di)滿(man)足(zu)ICH的(de)要(yao)求。2001年PASG（UK Pharmaceutical Analytical Science Group）發(fa)表(biao)了關(guan)於“制藥行(xing)業中(zhong)建立和(he)驗(yan)證近紅外(wai)方(fang)法(fa)的(de)指(zhi)導規範”，裏面(mian)即涵(han)蓋了近紅外(wai)方(fang)法(fa)的(de)獨特性(xing)和(he)專屬性(xing)，同(tong)時(shi)也保(bao)持了與(yu)ICH Q2A和Q2B中(zhong)關於傳(chuan)統(tong)方法(fa)驗(yan)證要(yao)求的(de)互(hu)補性(xing)。PASG中(zhong)的(de)指(zhi)導規範針對硬件和軟件均給(gei)與(yu)了詳(xiang)細的(de)說明，給(gei)制藥行(xing)業和(he)藥品(pin)規範管(guan)理(li)部(bu)門(men)在(zai)近紅外(wai)定量(liang)分析方(fang)法(fa)認(ren)證方(fang)面(mian)提供(gong)了極大的(de)幫助(zhu)。（PASG指(zhi)導規範見：www.pasg.org.uk/NIRmay01.pdf）[9]

制藥行(xing)業通(tong)過采(cai)取質(zhi)量建(jian)構(gou)(制定標(biao)準操(cao)作程(cheng)序(xu)SOP、制定法(fa)規、細化標(biao)準)、頒(ban)發(fa)質(zhi)量合(he)格證書(shu)或質(zhi)量認(ren)證(試生產(chan)、IQ、OQ、PQ過(guo)程(cheng)質(zhi)量認(ren)證)和(he)質(zhi)量檢(jian)驗(yan)(在生產(chan)過(guo)程(cheng)中(zhong)或產品(pin)*後發(fa)布時(shi))等方(fang)法(fa)的(de)綜合(he)運(yun)用(yong)來確保(bao)壹種(zhong)藥(yao)品(pin)能(neng)夠(gou)符合(he)原(yuan)定的(de)外(wai)觀和(he)藥(yao)效。但是這(zhe)些實(shi)際(ji)上都是(shi)基(ji)本建(jian)立於離線檢(jian)測(ce)，僅(jin)適(shi)用(yong)於證明(ming)小部(bu)分、隨機(ji)樣品(pin)的(de)產(chan)品的(de)合(he)格性。美國(guo)食(shi)品(pin)及**管(guan)理(li)局(ju)(FDA)開始認(ren)識到傳(chuan)統(tong)的(de)質(zhi)量管(guan)理(li)方(fang)法(fa)可(ke)能(neng)是(shi)藥(yao)品(pin)問(wen)題(ti)潛在的(de)主(zhu)要原(yuan)因，並於2002年(nian)頒(ban)布了經過(guo)修(xiu)改完善的(de)cGMP指(zhi)導文件，其中(zhong)包(bao)括(kuo)支持過程(cheng)分析技術(shu)(PAT)的(de)采(cai)用。PAT被定義(yi)為是通(tong)過對(dui)原(yuan)材料和處(chu)於加(jia)工(gong)中(zhong)材料的(de)關(guan)鍵性質(zhi)量品(pin)質(zhi)和性(xing)能(neng)特征(zheng)進(jin)行(xing)及時(shi)監測(ce)，設(she)計(ji)、分析和(he)控(kong)制加工(gong)制造，來(lai)確保(bao)*終產品(pin)品(pin)質(zhi)。由於近紅外(wai)光(guang)譜(pu)分析技術(shu)非(fei)常(chang)適(shi)合(he)在(zai)線測(ce)量(liang)，因此是(shi)壹個非(fei)常(chang)重(zhong)要(yao)的(de)PAT工(gong)具。目(mu)前(qian)要(yao)將近紅外(wai)在(zai)過程(cheng)控(kong)制中(zhong)的(de)優(you)勢完全(quan)發(fa)揮(hui)出來(lai)，還(hai)有許多(duo)的(de)挑(tiao)戰，包(bao)括(kuo)硬件的(de)設(she)計(ji)，各(ge)種藥品(pin)管(guan)理(li)規範的(de)認(ren)可(ke)等等(deng)。但是值(zhi)得(de)期待不(bu)久的(de)將來(lai)NIR作為*重(zhong)要(yao)的(de)PAT工(gong)具，將會(hui)廣(guang)泛(fan)應用(yong)於制藥行(xing)業。[10]

4.制藥行(xing)業的(de)應用(yong)

4.1 原(yuan)料及中(zhong)間(jian)體(ti)的(de)鑒(jian)別和(he)鑒(jian)定

近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)可(ke)以(yi)用(yong)於原(yuan)料藥和(he)輔料的(de)分析。早在1988年(nian)，Rostaing等[11]就(jiu)應用(yong)傅(fu)立葉變(bian)換紅(hong)外(wai)光(guang)譜(pu)和近紅外(wai)漫(man)反(fan)射光(guang)譜(pu)對制藥原(yuan)料進(jin)行(xing)了快速(su)鑒(jian)別。1995年(nian)，Van等[12]首(shou)先建立了各(ge)種原(yuan)料的(de)標(biao)準指紋近紅外(wai)譜(pu)庫，對來(lai)源(yuan)不(bu)同、在化學或(huo)物(wu)理(li)性(xing)狀方面(mian)只(zhi)具有(you)微(wei)小(xiao)差(cha)異的(de)原(yuan)料，實(shi)現(xian)了正(zheng)確判(pan)別(bie)。Smola等[13]也報(bao)道了近紅外(wai)在(zai)原(yuan)料藥判(pan)別(bie)分析上(shang)的(de)應用(yong)。使用(yong)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)對(dui)原(yuan)料進(jin)行(xing)化學(xue)鑒(jian)定通(tong)常(chang)采用(yong)建立該原(yuan)料的(de)光(guang)譜(pu)庫。如果(guo)該原(yuan)料的(de)譜(pu)圖庫(ku)建立的(de)比較好，也就是(shi)這(zhe)種原(yuan)料的(de)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)圖同(tong)時(shi)包(bao)含(han)了其化學和物(wu)理(li)信(xin)息，因此可(ke)以(yi)用(yong)來作為原(yuan)料品質(zhi)分析。在(zai)1990年早期，Viels等(deng)[14,15]用NIR建(jian)立壹(yi)個新的(de)定性(xing)方法(fa)，稱(cheng)作(zuo)“壹致性（conformity）”方(fang)法(fa)，並且(qie)引入(ru)了壹(yi)個新的(de)品(pin)質(zhi)參(can)數——壹(yi)致性(xing)指(zhi)數（Conformity Index, CI）。他(ta)們(men)成(cheng)功用這(zhe)個方法(fa)替(ti)代(dai)了藥(yao)典方法(fa)對(dui)氨(an)芐青黴(mei)素三(san)水合(he)物(wu)的(de)鑒(jian)別。值(zhi)得(de)壹提的(de)是(shi)，這(zhe)是頭(tou)個被美(mei)國(guo)FDA認(ren)可(ke)的(de)用(yong)於測(ce)試大批用(yong)於人(ren)類(lei)藥品(pin)的(de)近紅外(wai)方(fang)法(fa)。水(shui)分含量(liang)是原(yuan)料藥品(pin)質(zhi)的(de)壹(yi)個重(zhong)要(yao)指(zhi)標(biao)，Ciurczak等[16]*早將近紅外(wai)技術(shu)用(yong)於原(yuan)料藥的(de)水(shui)分檢(jian)測(ce)，並將該方(fang)法(fa)與(yu)傳統(tong)方法(fa)進(jin)行(xing)了比較，如Karl Fischer滴(di)定和(he)失(shi)重(zhong)法(fa)。原(yuan)料藥的(de)粒徑(jing)、結(jie)晶狀態(tai)在(zai)制劑生產(chan)和(he)控(kong)制主(zhu)要活(huo)性(xing)成分的(de)過(guo)程(cheng)中(zhong)同樣非(fei)常(chang)重(zhong)要(yao)。Ciurczak等(deng)同(tong)時(shi)也研究了原(yuan)料粒徑(jing)和(he)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)之間(jian)的(de)關(guan)系。另外(wai)近紅外(wai)也可(ke)以(yi)區(qu)分不(bu)同晶型的(de)原(yuan)料藥。Patel等(deng)[17]人使(shi)用(yong)近紅外(wai)技術(shu)檢(jian)測(ce)不(bu)同晶型的(de)磺(huang)胺塞唑的(de)混合物(wu)。對(dui)於無(wu)定形(xing)的(de)和(he)結(jie)晶型的(de)乳(ru)糖水合(he)物(wu)混合物(wu)，*低(di)可(ke)準確檢(jian)測(ce)範(fan)圍在(zai)1％w/w以(yi)內(nei)。

4.2 各(ge)種劑型的(de)無(wu)損分析

近紅外(wai)光(guang)譜(pu)技術(shu)在(zai)**制劑的(de)分析方(fang)面(mian)的(de)應用(yong)已有了很(hen)大的(de)發(fa)展(zhan)。在(zai)早期，近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)與(yu)傳統(tong)分析方(fang)法(fa)壹(yi)樣，需(xu)要(yao)用(yong)溶(rong)劑提取(qu)制劑樣品(pin)中(zhong)的(de)待測(ce)成(cheng)分後進(jin)行(xing)測(ce)定。隨(sui)著近紅外(wai)方(fang)法(fa)的(de)發(fa)展(zhan)，計(ji)算機(ji)科學(xue)和(he)化(hua)學(xue)計(ji)量(liang)學(xue)的(de)進(jin)步(bu)，可(ke)以(yi)用(yong)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)對(dui)制劑樣品(pin)進(jin)行(xing)無損(sun)分析。在(zai)這(zhe)方面(mian)近紅外(wai)技術(shu)與(yu)傳統(tong)的(de)分析方(fang)法(fa)相(xiang)比有無可(ke)比擬的(de)優(you)越性。

4.2.1 片劑

*早使用(yong)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)對片劑**進(jin)行(xing)含量(liang)測(ce)定的(de)是(shi)FAD的(de)Sherken，他(ta)用近紅外(wai)法(fa)測(ce)定壹(yi)系列的(de)甲(jia)丙氨(an)脂標準(zhun)溶液，建立了計(ji)算甲(jia)丙(bing)氨(an)脂含量(liang)的(de)校(xiao)正方程(cheng)。另(ling)外(wai)近紅外(wai)在(zai)透過包(bao)裝(zhuang)材料快速(su)無(wu)損鑒(jian)別片劑的(de)活(huo)性(xing)成分或輔(fu)料是壹(yi)大優勢(shi)。Dempster等[18]人(ren)成(cheng)功的(de)用(yong)近紅外(wai)技術(shu)透(tou)過(guo)包(bao)裝(zhuang)材料鑒(jian)別了不(bu)同劑量的(de)安(an)慰劑（2、5、10和20% w/w）。目(mu)前(qian)已經有(you)很多(duo)關(guan)於近紅外(wai)技術(shu)快速(su)測(ce)定片劑中(zhong)活(huo)性(xing)成分的(de)報(bao)道。在(zai)早期分析片劑時(shi)，至少都要(yao)片劑研磨(mo)成(cheng)粉，然(ran)後在分析。在(zai)20世(shi)紀(ji)80年代(dai)後期，開始發(fa)展(zhan)為直接分析片劑中(zhong)的(de)活(huo)性(xing)成分。在*近的(de)十(shi)幾年裏關於這(zhe)方面(mian)的(de)越(yue)來越多(duo)。Drennen和(he)Lodder[19]用(yong)近紅外(wai)漫(man)反(fan)射技術(shu)監(jian)測(ce)阿(e)司(si)匹(pi)林(lin)片劑吸水後水解成水(shui)楊(yang)酸(suan)的(de)過(guo)程(cheng)。因為近紅外(wai)光(guang)譜(pu)同時(shi)包(bao)含(han)了水(shui)和(he)水楊(yang)酸(suan)的(de)信(xin)息，因此壹(yi)次測(ce)量(liang)可(ke)以(yi)同(tong)時(shi)得(de)到這(zhe)兩(liang)個參(can)數。Drennen等(deng)[20]還(hai)用近紅外(wai)分析方(fang)法(fa)對(dui)測(ce)定片劑的(de)硬度進(jin)行(xing)了研(yan)究。對於片劑溶出速(su)率(lv)的(de)預測(ce)是(shi)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)在(zai)制藥領(ling)域(yu)的(de)又(you)壹(yi)個應用(yong)。Zannikos等[21]人(ren)在1991年的(de)壹(yi)項(xiang)研究中(zhong)，將貯存(cun)在同(tong)樣高(gao)濕度(du)條件(jian)下不(bu)同廠家的(de)卡馬(ma)西平的(de)溶(rong)出情況做了比較，測(ce)定**至於USP溶(rong)出儀中(zhong)1h後溶液中(zhong)**的(de)濃(nong)度，並據此建立了近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)的(de)校(xiao)正模(mo)型。然(ran)後用光譜(pu)儀采集片劑的(de)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)，並測(ce)定其的(de)溶(rong)出速(su)率(lv)。

4.2.2 膠(jiao)囊(nang)

硬膠囊(nang)是壹種非(fei)常(chang)多(duo)樣(yang)化(hua)的(de)劑型，它(ta)裏面(mian)可(ke)以(yi)填充各(ge)種配方(fang)形(xing)式的(de)**，例(li)如粉(fen)末(mo)、顆(ke)粒，微(wei)球(qiu)甚(shen)至是液體(ti)和半固(gu)體(ti)等。鑒(jian)別，活(huo)性(xing)成分含量(liang)、水分含量(liang)和溶(rong)出度(du)是(shi)控(kong)制硬膠囊(nang)質(zhi)量的(de)重(zhong)要(yao)指(zhi)標(biao)。近紅外(wai)法(fa)可(ke)以(yi)通(tong)過壹(yi)張譜(pu)圖得(de)到所(suo)有(you)這(zhe)些信(xin)息(xi)。1987年Lodder等[22]利(li)用近紅外(wai)光(guang)譜(pu)鑒(jian)別了摻雜(za)和(he)沒有摻雜(za)的(de)膠(jiao)囊(nang)。這(zhe)篇報(bao)道是(shi)**使用(yong)近紅外(wai)方(fang)法(fa)無(wu)損分析膠(jiao)囊(nang)。。在*近幾年裏，Reich等[23,24]通(tong)過了大量的(de)數(shu)據說明了近紅外(wai)透(tou)射和(he)反(fan)射法(fa)在(zai)控(kong)制膠囊(nang)質(zhi)量有(you)非(fei)常(chang)大的(de)潛力。

軟膠囊(nang)與(yu)硬膠囊(nang)相比，它(ta)們(men)壹(yi)般(ban)是完(wan)全(quan)被填充成型的(de)封裝(zhuang)成壹(yi)個連(lian)續的(de)整(zheng)體(ti)。囊(nang)殼厚度(du)壹(yi)般(ban)為500μm左右。關於用(yong)近紅外(wai)分析軟膠囊(nang)的(de)報(bao)道相(xiang)對較(jiao)少，主(zhu)要是由於以(yi)下(xia)原(yuan)因：1）囊(nang)殼的(de)顏(yan)色在近紅外(wai)區(qu)有很強(qiang)的(de)吸收。2）光(guang)譜(pu)的(de)采(cai)集受(shou)形(xing)狀(zhuang)的(de)影響(xiang)比較大，例(li)如囊(nang)殼的(de)厚(hou)度、接縫的(de)影響(xiang)等(deng)。3）囊(nang)殼的(de)水(shui)分跟(gen)外(wai)界(jie)環境(jing)有(you)很(hen)大的(de)關(guan)系。Reich等[25,26]使用(yong)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)同樣在(zai)軟膠囊(nang)上做了很(hen)多(duo)的(de)工(gong)作。他們(men)的(de)實(shi)驗(yan)數據表(biao)明了解(jie)軟凝膠(jiao)殼的(de)水(shui)分和可(ke)塑性變(bian)化(hua)對(dui)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)的(de)影響(xiang)是(shi)將近紅外(wai)技術(shu)用(yong)於軟膠囊(nang)品質(zhi)分析的(de)先(xian)決條件。

4.2.3凍(dong)幹(gan)產(chan)品(pin)

凍(dong)幹(gan)制劑通(tong)常(chang)是針(zhen)對壹些易(yi)水解(jie)的(de)**，用(yong)於提高(gao)其穩定性(xing)。因此水(shui)分的(de)含(han)量是凍幹(gan)制劑壹個非(fei)常(chang)重(zhong)要(yao)的(de)指(zhi)標。傳統(tong)測(ce)水(shui)分的(de)方(fang)法(fa)非(fei)常(chang)耗時(shi)，例(li)如Karl Fischer滴(di)定。而(er)采用(yong)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)不(bu)僅(jin)快速(su)而(er)且可(ke)以(yi)直接透過(guo)玻璃(li)瓶(ping)進(jin)行(xing)無損(sun)分析。Derksen等(deng)[27]使用(yong)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)測(ce)定藥(yao)品的(de)穩(wen)定性(xing)。他將水(shui)分含量(liang)和活(huo)性(xing)**的(de)含(han)量進(jin)行(xing)關聯(lian)來確定藥(yao)品的(de)有(you)效期。Lin和(he)Hsu[28]用五(wu)種不(bu)同的(de)蛋白(bai)質(zhi)來評估(gu)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)在(zai)不(bu)同的(de)算法(fa)下(xia)測(ce)量(liang)水分的(de)準(zhun)確度。雖然(ran)使(shi)用(yong)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)在(zai)分析凍(dong)幹(gan)產(chan)品(pin)上(shang)還(hai)有很(hen)多(duo)的(de)問(wen)題(ti)需(xu)要(yao)克服，但是可(ke)以(yi)預見在(zai)不(bu)久的(de)將來(lai)這(zhe)種方(fang)法(fa)在(zai)這(zhe)種類(lei)型產(chan)品(pin)中(zhong)的(de)應用(yong)會(hui)越來(lai)越成(cheng)熟。

4.3 過程(cheng)監(jian)測(ce)和(he)過程(cheng)控(kong)制

近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)分析的(de)*大特點(dian)是(shi)操作簡便、快速(su)、可(ke)不(bu)破壞樣(yang)品進(jin)行(xing)原(yuan)位測(ce)定、可(ke)不(bu)使用化學試劑、不(bu)必對樣品進(jin)行(xing)預處(chu)理(li)，可(ke)以(yi)直接對顆(ke)粒狀(zhuang)、固(gu)體(ti)狀、糊狀(zhuang)、不(bu)透明的(de)樣(yang)品進(jin)行(xing)分析。這(zhe)些特點(dian)為制藥行(xing)業生產(chan)過(guo)程(cheng)中(zhong)的(de)監(jian)測(ce)和(he)控(kong)制提供(gong)了壹(yi)個非(fei)常(chang)好的(de)平臺，這(zhe)也是PAT在(zai)實(shi)時(shi)測(ce)量(liang)和“質(zhi)量來(lai)源(yuan)於設(she)計(ji)”的(de)思(si)想的(de)壹(yi)個範例(li)。

4.3.1 混合過(guo)程(cheng)

混合過(guo)程(cheng)是(shi)生產(chan)固(gu)體(ti)制劑或半固(gu)體(ti)制劑的(de)壹(yi)個重(zhong)要(yao)的(de)中(zhong)間(jian)過程(cheng)。混合的(de)*終目的(de)是(shi)為了讓(rang)所(suo)有(you)的(de)組(zu)分達到壹(yi)個均勻的(de)分布。傳統(tong)的(de)方(fang)法(fa)是(shi)取樣後進(jin)行(xing)UV或HPLC分析。這(zhe)種方(fang)法(fa)比較耗時(shi)，並且(qie)往往(wang)只(zhi)是(shi)測(ce)量(liang)裏面(mian)的(de)活(huo)性(xing)成分而忽(hu)視(shi)了其他的(de)組(zu)分分布情況。顯然(ran)近紅外(wai)在(zai)線監測(ce)混合過(guo)程(cheng)的(de)優(you)點與(yu)傳統(tong)方法(fa)比是非(fei)常(chang)明顯(xian)的(de)。近紅外(wai)光(guang)譜(pu)不(bu)僅(jin)同(tong)時(shi)獲取(qu)了各(ge)種組分的(de)化(hua)學信息同(tong)時(shi)也包(bao)含(han)了樣(yang)品(pin)的(de)物(wu)理(li)特性(xing)。Sekulic等(deng)[29]*早報(bao)道了采(cai)用(yong)近紅外(wai)光(guang)導纖維(wei)在線監測(ce)混合過(guo)程(cheng)。Berntsson等(deng)[30,31]在混合過(guo)程(cheng)中(zhong)采用近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)實(shi)時(shi)監測(ce)做了比較詳(xiang)細的(de)研(yan)究。他指出采(cai)用(yong)色(se)散(san)型儀器測(ce)量(liang)移動的(de)非(fei)單壹成分樣品(pin)會(hui)導致“虛假”光譜(pu)，而傅(fu)立葉型近紅外(wai)光(guang)譜(pu)對這(zhe)類樣(yang)品(pin)比較合適(shi)。

4.3.2 幹(gan)燥(zao)

因為水的(de)O-H的(de)吸收振(zhen)動在(zai)近紅外(wai)區(qu)比較強(qiang)，因此采(cai)用近紅外(wai)光(guang)導纖維(wei)技術(shu)在(zai)線優化(hua)控(kong)制幹(gan)燥(zao)的(de)時(shi)間(jian)終點是(shi)壹(yi)個很好的(de)選(xuan)擇(ze)。White[32]在(zai)微(wei)波(bo)真(zhen)空幹(gan)燥(zao)過(guo)程(cheng)中(zhong)使用近紅外(wai)在(zai)線技術(shu)控(kong)制過程(cheng)的(de)終點。他(ta)主(zhu)要使用1410、1930和1630nm的(de)吸收值(zhi)來(lai)建立模(mo)型。當(dang)樣(yang)品水分少於6%的(de)情況下，預測(ce)樣(yang)品的(de)SEP為0.6%。並且(qie)該論文指(zhi)出水(shui)分預測(ce)值(zhi)跟(gen)樣品(pin)本身(shen)沒(mei)有關系(xi)，因此該模(mo)型的(de)適(shi)用(yong)性(xing)非(fei)常(chang)好。Morris等(deng)[33]使用(yong)近紅外(wai)在(zai)線監測(ce)流(liu)動床(chuang)幹(gan)燥(zao)過(guo)程(cheng)，並將整(zheng)個過程(cheng)的(de)不(bu)同的(de)階(jie)段(duan)通(tong)過可(ke)視(shi)化的(de)形(xing)式反(fan)映出來(lai)。其實(shi)目(mu)前(qian)已經有(you)很多(duo)文(wen)章描(miao)述了近紅外(wai)在(zai)不(bu)同幹(gan)燥(zao)過(guo)程(cheng)的(de)應用(yong)，包(bao)括(kuo)微波真(zhen)空幹(gan)燥(zao)、流(liu)動床(chuang)和(he)冷(leng)凍幹(gan)燥(zao)等(deng)。此(ci)外(wai)，近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)對(dui)整個幹(gan)燥(zao)過(guo)程(cheng)還(hai)提供(gong)了很(hen)多(duo)新的(de)信(xin)息，例(li)如解(jie)析(xi)速(su)率和(he)幹(gan)燥(zao)過(guo)程(cheng)完(wan)成的(de)穩(wen)定狀(zhuang)態(tai)值(zhi)。這(zhe)些結(jie)果(guo)均清(qing)晰的(de)展(zhan)現(xian)了幹(gan)燥(zao)過(guo)程(cheng)中(zhong)的(de)產(chan)品狀態(tai)。

4.3.3 制粒過(guo)程(cheng) 

片劑的(de)生產(chan)過(guo)程(cheng)中(zhong)通(tong)常(chang)需(xu)要(yao)制粒這(zhe)個步驟來(lai)改善了粉(fen)末(mo)流(liu)動性(xing)和(he)可(ke)壓性(xing)。這(zhe)個過程(cheng)對(dui)後期的(de)壓(ya)片至關重(zhong)要(yao)。使(shi)用(yong)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)在(zai)線監控(kong)並確定過(guo)程(cheng)終點可(ke)以(yi)為制粒過(guo)程(cheng)提供(gong)顆粒粒徑(jing)和(he)水(shui)分含量(liang)的(de)實(shi)時(shi)數據。List和Steffens[34]在1996年發(fa)表(biao)了壹(yi)篇(pian)關於近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)在(zai)線監控(kong)濕法(fa)制粒的(de)過(guo)程(cheng)。整(zheng)個濕法(fa)制粒過(guo)程(cheng)會(hui)按壹(yi)定的(de)時(shi)間(jian)間(jian)隔(ge)停(ting)止(zhi)後，用近紅外(wai)光(guang)纖采集光(guang)譜(pu)。*後用PLS算法(fa)建(jian)立了安(an)慰劑混合物(wu)的(de)水(shui)分定量(liang)模(mo)型。Watano等(deng)[35]是(shi)*早報(bao)道使(shi)用近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)在(zai)線監控(kong)攪(jiao)動流(liu)動床(chuang)制粒過(guo)程(cheng)中(zhong)的(de)水(shui)分含量(liang)。並且(qie)他們(men)考(kao)察了液體(ti)流(liu)動速(su)率(lv)和(he)過程(cheng)中(zhong)空氣溫(wen)度(du)的(de)影響(xiang)。Goebel和(he)Steffens[36]使(shi)用(yong)傅(fu)立葉近紅外(wai)光(guang)譜(pu)儀在流(liu)動床(chuang)制粒過(guo)程(cheng)中(zhong)在線檢(jian)測(ce)顆(ke)粒大小和(he)濕度(du)。他們(men)采(cai)用(yong)Karl Fischer滴(di)定法(fa)和(he)激光衍(yan)射法(fa)分別作(zuo)為水分和粒徑(jing)的(de)參(can)考(kao)數(shu)據。然(ran)後用PLS算法(fa)建(jian)立了壹(yi)個這(zhe)兩(liang)種指(zhi)標的(de)定量(liang)模(mo)型。*後的(de)結(jie)果(guo)說明了采(cai)用(yong)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)測(ce)量(liang)粒徑(jing)要(yao)比測(ce)定濕度(du)具有(you)更(geng)大的(de)挑(tiao)戰性。

4.3.5 包(bao)衣(yi)

包(bao)衣(yi)在(zai)制藥行(xing)業中(zhong)是為了改變(bian)藥(yao)片的(de)口味而易(yi)於服(fu)用(yong)，或者(zhe)是(shi)控(kong)制**的(de)溶(rong)出速(su)率(lv)。包(bao)衣(yi)的(de)好壞(huai)與(yu)厚度和(he)均勻性密不(bu)可(ke)分。目前(qian)包(bao)衣(yi)厚(hou)度和均勻性的(de)評估(gu)主(zhu)要是通(tong)過稱(cheng)重(zhong)和(he)間(jian)接的(de)溶(rong)出測(ce)試。對(dui)於PAT而(er)言(yan)，這(zhe)種方(fang)法(fa)有(you)兩(liang)個主(zhu)要的(de)缺(que)點: **，增(zeng)重(zhong)法(fa)的(de)測(ce)量(liang)沒有(you)考(kao)慮(lv)到在(zai)包(bao)衣(yi)過(guo)程(cheng)中(zhong)藥片質(zhi)量的(de)損(sun)失(shi)，這(zhe)樣將會(hui)導致該方(fang)法(fa)的(de)準(zhun)確性。**，溶(rong)出測(ce)試屬於間(jian)接，耗時(shi)的(de)分析方(fang)法(fa)。近紅外(wai)在(zai)線監測(ce)包(bao)衣(yi)過(guo)程(cheng)同(tong)樣具有(you)很(hen)大的(de)優(you)勢。Kirsch等[37]發(fa)現(xian)片劑樣品(pin)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)的(de)變(bian)化(hua)和(he)包(bao)衣(yi)的(de)厚(hou)度之間(jian)存(cun)在相(xiang)關性(xing)。他(ta)們(men)對(dui)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)在(zai)片劑的(de)包(bao)衣(yi)過(guo)程(cheng)監(jian)測(ce)中(zhong)的(de)應用(yong)做了進(jin)壹(yi)步的(de)考(kao)察。在(zai)用乙基(ji)纖維(wei)素（EC）或(huo)羥(qiang)丙基(ji)纖維(wei)素（HPMC）進(jin)行(xing)包(bao)衣(yi)的(de)過(guo)程(cheng)中(zhong)，按壹定的(de)時(shi)間(jian)間(jian)隔(ge)取(qu)樣(yang)，測(ce)定片劑樣品(pin)的(de)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)。采用二(er)階(jie)導數和多(duo)元散(san)射校(xiao)正(zheng)兩(liang)種方(fang)法(fa)進(jin)行(xing)處理(li)，然(ran)後用主(zhu)成分回(hui)歸(gui)建立包(bao)衣(yi)厚(hou)度的(de)模(mo)型。為了控(kong)制**活(huo)性(xing)成分的(de)釋(shi)放(fang)，研(yan)究人員(yuan)采用了壹(yi)種(zhong)以(yi)包(bao)衣(yi)技術(shu)為核(he)心的(de)制劑新工(gong)藝，即在緩釋(shi)**片心外(wai)包(bao)上(shang)壹層含有(you)快速(su)釋(shi)放(fang)**的(de)包(bao)衣(yi)。這(zhe)需(xu)要(yao)壹(yi)種(zhong)能(neng)夠(gou)對外(wai)層(ceng)包(bao)衣(yi)中(zhong)**活(huo)性(xing)成分進(jin)行(xing)快速(su)、非(fei)破壞的(de)定量(liang)分析方(fang)法(fa)對(dui)這(zhe)種高(gao)精度的(de)包(bao)衣(yi)過(guo)程(cheng)進(jin)行(xing)監控(kong)。Buchanan等(deng)[38]選(xuan)擇(ze)了近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)，所(suo)得(de)結(jie)果(guo)與(yu)HPLC測(ce)試結(jie)果(guo)壹(yi)致，這(zhe)表(biao)明能(neng)夠(gou)用近紅外(wai)光(guang)譜(pu)法(fa)更(geng)加(jia)快速(su)有(you)效地(di)對新的(de)包(bao)衣(yi)工(gong)藝進(jin)行(xing)質(zhi)量評價(jia)。

5. 總結(jie)

本文(wen)主(zhu)要闡述了近紅外(wai)光(guang)譜(pu)技術(shu)在(zai)制藥行(xing)業的(de)應用(yong)。作為壹種(zhong)快速(su)、無(wu)損、多(duo)元的(de)分析方(fang)法(fa)，近紅外(wai)光(guang)譜(pu)技術(shu)已經被制藥工(gong)廠廣(guang)泛(fan)的(de)應用(yong)在原(yuan)料藥的(de)鑒(jian)別、鑒(jian)定以(yi)及各(ge)種劑型的(de)無(wu)損化學分析上(shang)。隨著(zhe)儀器硬件和軟件的(de)不(bu)斷(duan)升級(ji)，“質(zhi)量源(yuan)於設(she)計(ji)”這(zhe)種理(li)念的(de)不(bu)斷(duan)深入(ru)，可(ke)以(yi)預見在(zai)不(bu)久的(de)將來(lai)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)技術(shu)將成(cheng)為制藥行(xing)業的(de)過(guo)程(cheng)控(kong)制和監(jian)測(ce)中(zhong)的(de)常(chang)規方法(fa)。

參(can)考(kao)文(wen)獻(xian)：

 [1]. 陸(lu)婉(wan)珍，袁(yuan)洪(hong)福(fu)，徐廣(guang)通(tong)，等. 現(xian)代(dai)近紅外(wai)光(guang)譜(pu)分析技術(shu). 北(bei)京：中(zhong)國石化出版社(she)，2000，1~32

[2]. 安(an)登魁，相秉仁(ren)等，現(xian)代(dai)**分析選(xuan)論，北(bei)京：中(zhong)國醫藥(yao)科技出版社(she)，2001，202~218

[3]. 嚴衍(yan)祿，趙(zhao)龍(long)蓮(lian)，韓(han)東海，楊(yang)曙(shu)明(ming)等(deng)，近紅外(wai)光(guang)譜(pu)分析基(ji)礎與(yu)應用(yong)，北(bei)京：中(zhong)國輕工(gong)業(ye)出版社(she)，2005，444~462

[4]. 相(xiang)秉仁(ren)，李(li)睿，吳(wu)擁(yong)軍(jun)等(deng)。近紅外(wai)光(guang)譜(pu)技術(shu)在(zai)藥(yao)學(xue)領(ling)域(yu)中(zhong)的(de)應用(yong)，計(ji)算機(ji)與(yu)化學，1999，16（5）：327～328

[5]. Near-infrared spectrometry, Chapter 2.2.40, European Pharmacopoeia, 4^th edition, 2001, 55-56

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